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认知与行为
由丘脑引发的回忆
Pardi et al., Science
@Veronica
深秋下雨天早上，你一个人宅在家里，耳机里传来电台的旋律。电台的口水歌太嘈杂，似乎想用强烈的鼓点声试图引起你的注意。于是你跳到下一首，此时，耳边响起了熟悉的音乐，你的思绪一下子回到了那个特别的日子，也跟着广播的旋律哼出声来。
在神经生物学中，嘈杂的电台口水歌属于显著（salient）的刺激，它介导自下而上（bottom-up）的、由更低级、更具体信息到更高级、更整体抽象信息的编码和传递。相反的，当你听到熟悉的音乐，回忆浮现，唱起歌来时，大脑则属于自上而下（top-down）的，由高级到低级信息的编码和传递。最近来自德国马普所的一群科学家研究告诉我们，这种自上而下、由声音引发的联想记忆不仅仅在大脑皮层之间传递，还需要通过丘脑中一个重要的高阶听觉区——高阶内侧膝状体（higher order-medial geniculate， HO-MG）来介导。
通过病毒示踪，在体光遗传并结合电生理技术，研究者首先发现HO-MG直接投射到二级听觉皮层（AuV）的第一层，分别能激活与听觉联想记忆密切相关的皮层第一层中间神经元和第二/三、五层椎体神经元。而作为自上而下的环路的典型特征之一，HO-MG同时还接收来自很多不同脑区的投射，为HO-MG对其他脑区提供反馈信息大开方便之门。
既然HO-MG能投射到AuV中与记忆相关的神经元，它是否能直接向AuV传导与记忆有关的信息？研究者采用了辨别性威胁条件学习范式（discriminative threat conditioning，DTC）：在习惯化阶段（habituation）让小鼠听两种不同的声音作为条件刺激（conditioned stimuli），然后在习得阶段（acquisition）只让其中一种声音与足部电击（非条件刺激）配对，最后，为了衡量联想记忆的强度与HO-MG到AuV环路的关系，在回想阶段（recall），他们一方面通过钙信号双光子成像法记录小鼠在AuV中来自HO-MG投射的突触扣节（bouton）的钙活性，一方面记录小鼠在条件刺激下的冻结（freezing）行为。
他们发现，在回想阶段，AuV活跃的突触扣结数目足足比学习前增加了77%，不仅如此，对条件刺激响应的突触扣结钙活性比习惯化阶段时的也更持久，更强。从时间上来看，这些突触扣结钙信号开始活跃的时间也多锁定在条件刺激开始的时候，并早于冻结行为表现出来的时间。这些结果说明，HO-MG能够向AuV传导记忆有关的信息，指导小鼠做出相应的行为。而如果用破伤风毒素（tetanus toxin，TeNT）抑制HO-MG的突触活性，则发现在回想阶段，小鼠与条件刺激相关的记忆受到了损害——这种损害并不存在于习惯化阶段的感知过程，也不存在于和听觉无关的记忆中。
- Pardi et al., Science -
自上而下的传导通常不依赖于局部环路的调节，有趣的是，这次研究者竟意外发现 HO-MG对AuV的投射还受到另一种特殊的中间神经元——神经胶质细胞（neurogliaform interneuron）的调控：在听觉皮层第一层的这类神经胶质细胞能释放γ-氨基丁酸（GABA），通过与HO-MG神经元上的γ-氨基丁酸β受体（GABABR）结合，从而抑制HO-MG的活性。而如果用光遗传技术激活这类神经胶质细胞，AuV处的HO-MG突触扣结的钙活性就大大减弱了。
最后，HO-MG-AuV是否也会参加自下而上的调控呢？当研究者提高了条件刺激声音的强度，再去分析突触扣结的活性程度的时候，竟发现了与自上而下调控的结果截然不同的现象：突触扣结的活跃程度随着声音强度的提高变低了，它们对条件刺激的响应延迟也越来越长——由此看来，自上而下和自上而下是两种完全不同的调控方式，这或许也部分解释了你听不同音乐时会有完全不同反应的原因。
doi: 10.1126/science.abc2399
更多地赢，还是赢得更多：
哪种惊喜可以左右情绪？
Blain & Rutledge, eLife
@肖本
外在的奖励无时无刻不在影响我们的情绪。以往研究认为，奖赏本身并不是最重要的，意外的收获——或者说奖赏预测误差（reward prediction error，RPE）——才是快乐的源泉。但是，如果我们还需要额外学习在任务中获得奖励的概率，那么我们理当会对奖励的有无以及奖励的大小产生不同的预期。除却RPE之外还会产生概率预测误差（probability prediction error，PPE），也就是输赢的结果与输赢预期之间的差值。这种情况下，到底是哪种“意外的惊喜”会让我们开心呢？举例来说，为赛车下注时，每次比赛后的收益可以影响你的心情，但自己看中的车若能成功夺冠，大概也是别样的快乐。
- Blain & Rutledge, eLife -
近日，一项研究正是通过模拟押宝赛车的方式分离了RPE和PPE对于情绪的影响。如上图所示，在这一实验中，两辆车中比较好的有80%的概率取胜，而同“押宝”类似的是，猜对胜者后的奖励将被提前给出（例如图示的60分与10分、80分与40分）。另外，两辆车的取胜率在稳定的环境中会保持不变，在易变性（volatility）高的环境中则要在每20次比赛后交换。同时，受试者将被这一环境是稳定的还是易变的。每三轮或四轮比赛后，他们还需要回答“你现在有多快乐（happy）”这一问题，以确定其情绪。
通过对比不同的模型，研究人员发现，最能解释被试“押宝”决定（decision making）的模型既考虑输赢的概率，也考虑奖励的大小。但在拟合自我报告的快乐方面，如果模型参数均相同的情况下，则一个只考虑预期概率以及PPE的模型，比考虑预期奖励和RPE的更为合适。这或许是因为奖励的数值已经给出，因此人们虽然需要将其纳入考量，却并不需要对此进行预测和学习。下图显示的就是前一种模型在稳定和易变两种环境中的表现。
- Blain & Rutledge, eLife -
和以往研究结果吻合的是，易变的环境中，学习速率（learning rate）会提升，而自我报告的快乐也会少几分。有趣的是，对于解释快乐程度的模型，PPE的权重在稳定而不是易变的情况下会更高，且这一区别与学习速率无关。在心理层面解读，这似乎说明，PPE这一学习相关的变量影响快乐的程度，很可能要取决于环境的易变性。最后，观察每个受试者在临床自陈量表中表现出的抑郁性症状（depressive symptoms），研究者还发现，只有在高易变性的环境下，快乐的平均值才显著地与抑郁性症状呈负相关。总之，奖赏的多少乃至RPE均不能解释人类的悲欢，快乐情绪的根源或许取决于人们在不同测试中所学习的变量和所要关注的预测误差。
doi: 10.7554/eLife.57977
疾病与治疗
阿尔茨海默氏病新标志：
重度反应性星形胶质细胞
Chun et al., Nat. Neurosci
@图图
阿尔茨海默氏病（AD）现在已是广为人知的“老人病”，它是一种缓慢却持久并随着时间不断恶化的神经退行性疾病。病患会从开始记不住刚刚发生的事情到后来无法正常说话自理直到死亡，这一段漫长的时光不仅折磨着病人也消耗着所有的家庭成员。然而，虽然科研界对AD的研究已达百年之久，但我们对它的认识仍然少之又少，所以时至今日如何预防或者治疗这个疾病依旧困扰着我们。长久以来，我们致力于攻克β-淀粉样蛋白（Aβ）或淀粉样蛋白斑块（Tau），相信他们是AD的幕后真凶，然而，越来越多的证据指出这些曾经我们坚信的凶手其实并不然，还有很多蛛丝马迹都被我们忽视了，例如伴随了AD整个过程的星形胶质细胞的变化与AD有着什么不为人知的联系？
近日，来自韩国基础科学研究所（IBS）和韩国科学技术研究所（KIST）认知与社会研究中心的科学家们发现了新的AD标志-反应性星形胶质细胞的严重度（astrocytic reactivity）。他们认为严重的反应性星形胶质细胞中产生的过氧化氢（H2O2）会造成胶质细胞活化、淀粉样蛋白病变、神经元死亡、脑萎缩、认知损伤甚至死亡，一跃成为AD中神经退化的关键抉择者。
- Chun et al., Nat. Neurosci -
研究者们首先开发了利用毒素激活反应性星形胶质细胞的老鼠模型（GiD），研究了白喉毒素（diphtheria toxin）是否可以通过控制剂量，来控制激活反应性星形胶质细胞的严重程度。他们发现轻度反应性星形胶质细胞可逆转其反应性，然而毒素剂量多则带来重度不可逆转且增殖的重度反应性星形胶质细胞。为了进一步了解反应性星形胶质细胞会带来怎样的后果，他们探究了在激活的反应性星形胶质细胞中会产生哪些神经营养或神经毒性分子，并注意到GiD老鼠中会通过触发单胺氧化酶B（MAO-B）激活细胞修复机制大量产生H2O2，带来氧化应激（oxidative stress），造成严重的反应性星形胶质细胞肥大、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）升高。
而这些物质的变化对小鼠的行为生活会有怎样的影响？研究者们随后观察发现在严重型GiD老鼠中神经元的死亡异常明显，不仅如此，记忆损伤和脑萎缩也同样被发现出现在这些老鼠中。随后，在经典的APP/PS1的AD模型老鼠中，研究者们向老鼠注射DTR的病毒后不仅观察到更多的星形胶质细胞反应活性，同时伴随着大量神经元的死亡和受损的神经信号传递能力。而老鼠们对空间的认知记忆也出现严重的损害，进一步证明了重度反应性星形胶质细胞足以引起AD的神经退行特征。最后，研究者们也比较观察了AD人类患者的样本，发现了类似的重度反应性星形胶质细胞引起的过度氧化应激及硝化应激（nitrosative stress）的迹象。这个发现将对未来的神经退行性疾病的治疗提供新的视角。
doi: 10.1038/s41593-020-00735-y
用动态的眼光看
精神疾病中的功能连接变化
Li et al., Hum. Brain Mapp.
@肖本
静息态功能成像（resting-state functional imaging）或许可以揭示精神疾病患者别样的连接性（connectivity）。来自中国医科大学的团队收集了来自精神分裂症（schizophrenia，SZ）、双相情感障碍（bipolar disorder，BD）以及抑郁症（major depressive disorder，MDD）三组患者以及健康对照的四组静息态扫描数据，并使用动态功能连接（dynamic functional connectivity，DFC）这一分析方法为连接组数据添加时间维度。这些动态的连接网络数据经过k-平均聚类（k-means clustering）后被分成了三类状态，各占55%、24%和21%。其中，第一种状态的功能连接普遍较弱，而第二和第三种种状态有不同区域间或正或负的连接性。
- Li et al., Hum. Brain Mapp. -
如上图所示，对四组被试进行对比，则可以发掘疾病中或强或弱的连接障碍（dysconnectivity）。研究人员发现，四组间的区别主要集中在唤醒性较低（low arousal）但更为普遍的第一种状态（如上图最后一行所示）。SZ组的患者有更多独特的连接障碍，且亦集中在第一种状态。在研究所关注到的脑网络中，许多网络内部的连接性都有所下降，例如视觉网络、感觉运动网络（somatomotor）、突显网络（salience network）和额顶网络（frontoparietal network），其程度在SZ中亦尤甚。
- Li et al., Hum. Brain Mapp. -
观察被试处于每个状态中的时间的比例，区别主要是在第一种和第二种状态中。例如，SZ和MDD的患者与比健康对照相比，其处于第一状态中的时间更少，在第二状态中的则更多，不过BD的患者却没有类似的区别。同时，使用威斯康辛卡片分类测试（Wisconsin Card Sorting test）进行认知测试，其结果与其处于第一或第二状态中的时间亦具有一定相关性。这些结果显示，静息态成像功能网络的动态特征或许可以为精神疾病提供生物性指标（biomarkers）。
doi: 10.1002/hbm.25285
对视吗？
成年孤独症患者对凝视的处理
Clin et al.，Molecular Autism
@狗尾巴花
在有关研究中，大量文献报告了孤独症患者对他人面部（尤其是眼部）的社交注意（social attention）缺乏。这方面的异常可能与孤独症患者的社交、语言发育相关。然而，在对成年孤独症患者的研究中，有三个问题的答案尚不清晰：1）成年孤独症患者对他人眼部的注意力缺乏，是因为他们更倾向于观察他人的嘴吗？2）成年孤独症患者会主动回避直接凝视（direct gaze）吗？3）成年孤独症患者对面部的观察模式受到他们的性别、述情障碍（alexithymia）或是社交焦虑（social anxiety）影响吗？
为了研究以上三个问题，科研人员设计了一个新的强化偏好观察范式（reinforced preferential looking paradigm），每次试验（trial）的流程如下：
- Clin et al.，Molecular Autism-
视线聚焦后，屏幕上首先会同时出现两个几乎一模一样的短视频，内容是同一个人在说话；唯一的区别在于一个视频中，说话者直视镜头（也就直视着被试；direct gaze，直接凝视情况），另一个视频中则没有直视（averted gaze，视线转移情况）。当视频结束后，有一个短暂的过渡（transition），接着会在直接凝视的视频那一侧出现一个奖励性的小动画。每个被试需要完成28次试验，期间他们的眼睛移动会被眼动记录仪记录下来。
实验人员为直接凝视视频设计了四种不同的视线转移情况：1）明显的左转，2）明显的右转，3）微妙的左转，4）微妙的右转。28次试验是伪随机（pseudo-randomised）的，直接凝视情况的视频不会连续三次以上出现在屏幕同一侧，同样的视线转移情况（左/右，明显/微妙）也不会连续出现三次以上；这样的设计意在防止被试将奖励小动画和视频出现的位置、视线转移的方向/强度联系起来，出现有干扰性的强化学习。
43名成年孤独症患者（23名女性）参与了本次实验，按照年龄两两对照，43名神经典型（neurotypical）人员（21名女性）组成了对照组。
实验结果表明，尽管孤独症人群对视频中他人眼部的观察少于神经典型人群，他们依然对眼部观察较多，没有观察唇部的倾向；同时，成年孤独症患者没有表现出对视线转移情况的偏好，即他们并不会主动回避直接凝视（图左）。然而，神经典型人群对直接凝视情况显著偏好，而孤独症患者对直接凝视和视线转移的情况没有明显的偏好（图右）。
- Clin et al.，Molecular Autism -
此外，在实验中的过渡阶段，即视频结束后、动画奖励出现前，神经典型人群明显更关注直接凝视视频出现的地方，说明他们通过强化学习将动画奖励和直接凝视联系到了一起，对动画奖励的出现方位有预期；与之相对，孤独症人群在过渡阶段对两个视频位置的观察没有差别（如图）。在动画奖励出现时，两组被试首次将视线转移到那里的所需时间略有不同，同样支持了上述观点。研究人员因此提出，成年孤独症患者可能并非无法进行内隐学习（implicit learning），而是可能无法有效区分直接凝视和转移的视线。
*编者注
如果你认真读过前几期的paper alert，会发现这个观点能够得到此前关于孤独症人群学习模式的研究的支持。
- Clin et al.，Molecular Autism -
最后，研究人员分析了性别、述情障碍和社交焦虑对两组被试眼动模式的影响。结果表明，1）性别与眼动模式无关；2）述情障碍能够预测（predict）孤独症患者对直接凝视的偏好；3）社交焦虑与神经典型人群的直接凝视偏好有关。然而，这些结果的准确性有待商榷。文章作者指出，述情障碍和社交焦虑的问卷调查结果显示，孤独症人群的得分要显著高于神经典型人群的得分；此外，由于仅使用了问卷调查，研究人员认为在缺少生理记录的情况下，孤独症人群对其社交焦虑的自我报告可信度可能较低。在后续的研究中，研究人员应当试图去补充这几个方面的研究，对本实验的可重复性进行检测。
本实验的结论与此前的研究结果既有相符，亦有相悖。考虑到本实验被试的年龄（全部是成年人）、智商和语言能力（均在正常范围之内），研究人员提出，后续的研究应当覆盖更广泛的样本，对孤独症的发育轨迹（developmental trajectory）进行研究。最后，实验范式的采用不可避免地降低了场景的生态效度（ecological validity），对于孤独症患者在现实生活场景中的社交活动、眼动模式和对凝视的偏好的研究亦不可少。
doi: 10.1186/s13229-020-00398-3
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